Haouamin B ist ein Alkaloid, welches in der Seescheide Aplidium haouarianum vorkommt. Aus dieser an der spanischen Küste entdecken Spezies wurde auch Haouamin A isoliert.[3]
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| Strukturformel | |||||||
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| Allgemeines | |||||||
| Name | Haouamin B | ||||||
| Summenformel | C32H27NO5 | ||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||
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| Eigenschaften | |||||||
| Molare Masse | 505,56 g·mol−1 | ||||||
| Aggregatzustand |
fest (als Pentaacetat)[1] | ||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||
Eigenschaften
BearbeitenDie Struktur besteht aus einer Biphenol-Untereinheit, welche cyclisch an eine vom 1-Azafluoren abgeleitete Untereinheit gebunden ist, die wiederum über ein quartäres Kohlenstoffatom mit einem dritten, einzelnen Phenolring verknüpft ist. Aufgrund dieses Aufbaus kann das Haouamin B den Polycyclen zugeordnet werden.
Haouamin B weist sowohl planare Chiralität (180°-Drehung der Phenylgruppe) als auch Punktchiralität auf. Unklar bleibt, ob die entsprechenden Isomere Atropisomere sind oder durch pyramidale Inversion des Stickstoffes ineinander übergehen können.[4]
Haouamin B ist ein Neurotoxin, das hemmend auf Acetylcholinesterase wirkt. Das Signal des Neurotransmitters Acetylcholin wird dadurch dauerhaft übermittelt. Diese Überreizung manifestiert sich unter anderem in Muskelschwäche, Lähmung oder auch Atemversagen. Aufgrund dessen kann Haouamin B als Insektizid und Pestizid wirken.[5] Allerdings ist dadurch die Verwendung von Haouamin B zur Krebsbekämpfung mit erheblichen Risiken verbunden.[6][7]
Synthesen
BearbeitenBiosynthese
BearbeitenEine Möglichkeit, Haouamin B zu gewinnen, ist die Isolierung der natürlich biosynthetisierten Substanz. Eine solche gelang Eva Zubía.[7] Der Mechanismus der Biosynthese durch Aplidium haouarianum ist unklar.[8] Einer Hypothese zufolge sollen Phenole mithilfe von Enzymen oxidiert werden, wodurch Phenolradikale entstehen, welche durch Radikalkupplung Biscyclohexadienone erzeugen. Weitere Oxidationen und Kupplungen führen letztlich zu den charakteristischen p-Cyclophan-Makrocyclen. Der Ring wird anschließend noch rearomatisiert und durch einige funktionelle Gruppen noch etwas modifiziert.[8]
Chemische Totalsynthese
BearbeitenHaouamin B kann totalsynthetisch nach der Methode von Trauner aus dem Jahr 2012 hergestellt werden.[8] Ausgangsmolekül dieser Synthese ist die geschützte Aminosäure Serin. Der erste Schritt beinhaltet das Knüpfen einer Peptidbindung unter Abspaltung von Wasser.
Es folgt eine Reaktion mit Iod und Triphenylphosphanoxid. Dadurch wird die Hydroxygruppe mit Iod ausgetauscht. Triebkraft der Reaktion ist die Doppelbindung, welche zwischen Phosphor und Sauerstoff entsteht.
Es folgt eine Negishi-Kreuzkupplung, bei der Zink als Katalysator fungiert.
Natriumhydrid fungiert als H-Anion-Donor, welches die Aminogruppe deprotoniert. Das einfach negativ geladene Serinderivat kann jetzt mit dem Halogenalkan eine SN-Reaktion eingehen und bildet das abgebildete Produkt.
Das Weinreb-Amid kann mit einem Grignard-Reagenz unter Abspaltung des Amins in ein Keton umgewandelt werden.
Durch eine intermolekulare Grubbs-II-Reaktion und eine anschließende intramolekulare Grubbs-II-Reaktion kommt es zur Cyclisierung des Moleküls.
Im Anschluss folgt eine weitere Reaktion mit einem Grignard-Reagenz, bei der ein zusätzlicher Rest eingeführt und das Keton zum Alkohol reduziert wird.
Durch eine Babler-Oxidation kann daraufhin der eben erzeugte Alkohol mithilfe von Pyridiniumchlorochromat wieder zum Keton oxidiert werden, wobei sich die Position der Keto-Gruppe und die der Doppelbindung ändert.
Mithilfe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat wird die Ketogruppe so modifiziert, dass sie elektrophiler ist. Dies erleichtert die folgende Michael-Addition, welche eine weitere Cyclisierung des Moleküls zur Folge hat. Die entstandene positive Ladung wird mithilfe der Abspaltung eines Wasserstoffkationes neutralisiert, wodurch der Sechsring des Moleküls rearomatisiert wird.
Danach kommen drei konsekutive Stille-Kupplungen zum Einsatz um eine Teilstruktur des Haouamins separat herzustellen. In der ersten wird ein Iod-Atom durch Reaktion mit Hexamethyldistannan durch eine SnMe3-Gruppe ersetzt. In der zweiten wird an derselben Position eine zusätzliche Arylgruppe eingeführt. Ein darin enthaltenes Bromatom wird in der dritten Stille-Kupplung wiederum durch eine Trimethylstannylgruppe substituiert.
In einer vierten Stille-Kupplung werden die beiden vorher synthetisierten Teilstrukturen zusammengeführt. Die OTBS-Schutzgruppe (O-tert-Butyldimethyl-silyl) wird mittels Pyridin-Hydrofluorid entfernt. Die Alkoholgruppe wird im nächsten Schritt mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin zu einer Mesyl-Gruppe umgewandelt, welche eine bessere Abgangsgruppe als OH ist und wiederum mit Natriumiodid zum Iod substituiert werden kann. Als Nächstes wird die Boc-Schutzgruppe unter der Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt. Durch eine Reaktion mit Diisopropylethylamin werden nun die beiden vorher entschützten Gruppen unter Abspaltung von Iodwasserstoff miteinander verknüpft.
Der Sechsring wird nun aromatisiert (wie genau?). Als letztes folgt die Entschützung der Methylether zu Hydroxygruppen mittels Bortribromid.
Durch diese Totalsynthese entsteht ein Produkt, das Haoumin B zwar sehr ähnlich ist, sich dennoch von diesem unterscheidet, da man zum Zeitpunkt der Entstehung von dieser Synthese noch von einer anderen Struktur von Haouamin B ausgegangen ist. Daher befindet sich eine OH-Gruppe in der Meta-Position, obwohl sie sich eigentlich in der Ortho-Position befinden sollte.
Weblinks
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Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ John Buckingham, Keith H. Baggaley, Andrew D. Roberts, Laszlo F. Szabo: Dictionary of Alkaloids with CD-ROM. CRC Press, 2010, ISBN 978-1-4200-7770-4, S. 857 (englisch, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Leda Garrido, Eva Zubía, María J. Ortega, Javier Salvá: Haouamines A and B: A New Class of Alkaloids from the Ascidian Aplidium h aouarianum. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 68, Nr. 2, 1. Januar 2003, S. 293–299, doi:10.1021/jo020487p.
- ↑ Noah Z. Burns, Irina N. Krylova, Rami N. Hannoush, Phil S. Baran: Scalable Total Synthesis and Biological Evaluation of Haouamine A and Its Atropisomer. In: Journal of the American Chemical Society. Band 131, Nr. 26, 8. Juli 2009, S. 9172–9173, doi:10.1021/ja903745s, PMID 19530671, PMC 2740483 (freier Volltext).
- ↑ Wael M. Khamis,Said I. Behiry,Samy A. Marey, Abdulaziz A. Al-Askar, Ghoname Amer,Ahmed A. Heflish, Yiming Su, Ahmed Abdelkhalek, Mohamed K. Gaber: Houamine B, a novel nicotinic acetylcholine receptor agonist from Pittosporum undulatum, shows insecticidal activity. Alexandria University, 11. Oktober 2023 (englisch).
- ↑ Wang, Chenbo: Synthetic Studies on Haouamine A and Other Biologically Active Heterocycles. 2010.
- ↑ a b Maria Matveenko, Guangxin Liang, Erica M. W. Lauterwasser, Eva Zubía, Dirk Trauner: A Total Synthesis Prompts the Structure Revision of Haouamine B. In: Journal of the American Chemical Society. Band 134, Nr. 22, 6. Juni 2012, S. 9291–9295, doi:10.1021/ja301326k.
- ↑ a b c Maria Matveenko, Guangxin Liang, Erica M. W. Lauterwasser, Eva Zubía, Dirk Trauner: A Total Synthesis Prompts the Structure Revision of Haouamine B. In: Journal of the American Chemical Society. Band 134, Nr. 22, 6. Juni 2012, S. 9291–9295, doi:10.1021/ja301326k.